Talvisodan jälkeinen välirauhan aika oli poliittisesti epävakaata. Neuvostoliiton ja Saksan välit kiristyivät ja Suomi tasapainoili kahden suurvallan sotilaallisten aikeiden välimaastossa. Jatkosota Suomen ja Neuvostoliiton välillä julistettiin alkaneeksi 26.6.1941 maailmanpoliittisen tilanteen kärjistyttyä äärimmilleen.

Suomen armeija valtasi takaisin talvisodassa menettämänsä alueet neuvostoarmeijan käydessä samaan aikaan sotaa saksalaisia vastaan useilla rintamilla. Suomalaisjoukot etenivät Karjalassa entisten valtakunnan rajojen yli Äänisjärvelle ja Syvärille asti. Eteneminen pysähtyi vuoden 1941 lopulla, jonka jälkeen jatkosota muuttui asemasodaksi.

Asemasodan aikana osa Kannaksen asukkaista palasi takaisin entisille asumuksilleen. Asemasotaa käytiin noin kaksi ja puoli vuotta, minkä aikana sodan osapuolten kesken käytiin neuvotteluja mahdollisista rauhanehdoista liittoutuneiden johdolla. Rauhanehdoista ei kuitenkaan päästy yksimielisyyteen ja Suomen diplomaattisuhteet liittoutuneisiin heikkenivät. Asemasotavaihe päättyi, kun Neuvostoliitto aloitti suurhyökkäyksen Suomea kohtaan kesäkuussa 1944.

Taistelut ja pommitukset aiheuttivat valtavia tuhoja Vuoksen jokilaaksossa. Etenkin Vuoksen vesistölinjojen asemat olivat voimakkaiden tulitusten kohteina. Monet rakennukset, sillat ja teollisuuslaitokset kärsivät vakavia vaurioita tai tuhoutuivat täysin. Suomalaiset kävivät Vuoksen jokiseudulla mittavia torjuntataisteluita neuvostojoukkojen etenemistä vastaan muun muassa Äyräpään Vuosalmessa. Aselepo saatiin aikaiseksi syyskuussa 1944 ja taistelut päättyivät. Välillinen rauhansopimus solmittiin Moskovassa. Rauhansopimuksessa vahvistettujen rajalinjojen perusteella Vuoksen jokilaakso jäi lähes kokonaan Neuvostoliitolle.