Vuoksi on ollut kautta aikojen kalaisa joki. Laatokalta jokeen nousi lohta ja muita vaelluskaloja kutemaan hyville paikoille. Saimaalta kalaa siirtyi puolestaan alavirtaan. Vaikka Imatran koski oli kalojen liikkumiselle suuri este, pääsi pieni määrä vaelluskaloja ja muikkuparvia kosken ohitse. Runsas kalalajisto vaihteli alueellisesti Vuoksessa paljon.

Kalastus toi joen varren asukkaille lisää tuloja ja oman lisänsä kalastajien ruokapöytään. Aikoinaan suuret arvokalasaaliit aiheuttivat myös kiistoja kalastusalueiden omistuksesta ja kalastusoikeuksista. Eräänä tunnetuimpana Vuoksen kalastusseuroista toimi englantilainen kalastusklubi eli Wuoksi Fishing Club, jonka Pietarissa asuvat kalastajat perustivat 1900-luvun alussa.

Nopean teollistumiskehityksen synnyttämät jätevedet likasivat Vuoksen useiksi kymmeniksi vuosiksi. Tuolloin arvokkaimmat kalalajit, kuten lohi, siika ja harjus hävisivät melkein sukupuuttoon ja viranomaisilta vaadittiin toimenpiteitä joen veden laadun parantamiseksi. 1960-luvulle tultaessa joen kalat olivat käyttökelvottomia. Vasta mittavien vesiensuojelutoimenpiteiden jälkeen virkistyskalastuslupia alettiin myydä uudelleen Suomen puolella vuonna 1983.

Nykyisin voimalaitokset estävät kalojen vapaan vaelluksen Vuoksella, mutta Suomen puoleiselle alueelle on kuitenkin istutettu arvokalaa. Kokonaisuudessaan kalastus on muuttunut Vuoksella virkistystoiminnaksi, eikä varsinaista ammattikalastusta enää harjoiteta. Vuoksen alajuoksulla Burnaja-joen (entinen Taipaleenjoki) suistossa on tosin kalasatama, josta venäläiset alukset lähtevät Laatokalle pyyntiin. Lisäksi satama toimii virkistysmatkailijoiden ja kesäasunnoilleen suuntaavien venäläisten lomailijoiden veneenlaskupaikkana.

Kalastus on sekä Suomen että Venäjän puoleisella Vuoksella tärkeä harrastus. Vuoksen varrella onkin paljon kalastajia, jotka onkivat joko rannalta tai veneestä. Myös pilkkiminen on suosittua pitkälle kevääseen.

Vuoksen veden laatu on parantunut viime aikoina jatkuvasti ja kalamäärät ovat lisääntyneet. Ulkonäöltään vesi on kirkasta, ja Vuoksen rannoilta löytyy simpukoiden kuoria merkkinä vedenlaadun elpymisestä. Myös lohi nousee edelleen Laatokalta Taipaleenjokea pitkin Vuokseen, koska Venäjän puoleisella Vuoksella on yhä jäljellä lohelle sopivia kutualueita. Kalanviljely on Vuoksella melko vähäistä.